Повышенная частота синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке на протяжении терапии ингибиторами протонной помпы

ОБОСНОВАНИЕ И ЦЕЛИ: Ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут вызывать диарею, кишечные инфекции и изменять популяцию бактерий в желудочно-кишечном
тракте посредством угнетения кислотного барьера в желудке. Среди пациентов, которые получали долгосрочное лечение ИПП, мы выполнили оценку частоты синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР; оценивали с помощью H2-дыхательного теста с глюкозой), факторов риска возникновения СИБР, связанного с применением ИПП, и его клинических проявлений, а также частоты эрадикации СИБР после лечения рифаксимином. МЕТОДЫ: Н,-дыхательный тест с глюкозой был проведен у 450 пациентов (200 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которые получали ИПП на протяжении 36 месяцев [медиана]; 200 пациентов с синдромом раздраженного кишечника [СРК], у которых ИПП не применялись по крайней мере на протяжении последних 3 лет; и 50 здоровых субъектов в группе контроля, которые не получали ИПП по крайней мере на протяжении последних 10 лет). Каждому субъекту был выдан опросник с перечисленными симптомами. РЕЗУЛЬТАТЫ: СИБР был выявлен у 50% пациентов, получавших ИПП, 24,5% пациентов с СРК и 6% здоровых субъектов из группы контроля; имелись статистически значимые различия между пациентами, получавшими ИПП, и пациентами с СРК либо здоровыми субъектами из группы контроля (Р < 0,001). Распространенность СИБР повышалась после 1 года лечения ИПП. Частота эрадикации СИБР составила 87% в группе ИПП и 91% в группе СРК. ВЫВОДЫ: СИБР, который оценивался с помощью H2-дыхательного теста с глюкозой, возникает существенно чаще среди тех пациентов, которые на протяжении длительного периода принимают ИПП, по сравнению с пациентами с СРК или субъектами из группы контроля. Лечение высокой дозой рифаксимина вызвало эрадикацию 87-91% случаев СИБР у пациентов, которые
продолжали терапию ИПП. Ключевые слова: ИПП; синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке; Н,-дыхательный тест с глюкозой;
рифаксимин. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются мощными препаратами, вызывающими глубокое угнетение секреции кислоты в желудке. Известно, что они ассоциируются с великолепным профилем безопасности. Однако угнетение кислотного барьера в желудке приводит к возникновению нескольких проблем, включая избыточный рост бактерий в жидкостях желудка и двенадцатиперстной кишки. Известно, что ИПП изменяют популяцию бактерий в желудочно- кишечном тракте приблизительно у 50% пациентов, полу- чающих долгосрочное лечение любым эффективным пре- паратом из этой группы.! Основываясь на данных большого исследования, в которое включили 5387 субъектов, и недавнего систематического обзора, в котором оценили 2948 пациентов, было продемонстрировано, что угнетение кислоты в желудке


пациентов с СРК (диагностические критерии Rome III), у которых не применялось лечение ИПП по крайней мере на
протяжении 3 лет. Обоснование для использования СРК как "патологического" контроля состоит в том, что у пациентов с СРК наблюдается большая распространенность СИБР, а также имеется частичное совпадение симптомов между двумя клиническими состояниями. В третью группу включили 50 здоровых субъектов, которые служили нормальным контролем и у которых не применялась терапия ИПП по крайней мере на
протяжении последних 10 лет.
Запор и диарея определялись в соответствии с критериями
Rome III. Из исследования исключались пациенты, которые применяли антибиотики на протяжении последних 6 месяцев, в настоящее время используют эукинетики или слабительные, или которым выполнялась колоноскопия либо бариевая клизма на протяжении последнего месяца перед проведением теста. Также критериями исключения были неоплазия, заболевания, ассоциирующиеся с мальабсорбцией, перенесенные хирургические вмешательства на ЖКТ и метаболические/гормональные нарушения. В частности, при СРК с преобладанием диареи мальабсорбцию исключали на основании персонального и семейного анамнеза, клинического исследования, проведения перед дыхательным тестом биохимических исследований (витамины А, D, Е, К, антитела к тканевой трансглютаминазе), эндоскопии и
визуализационных исследований.
Оценка СИБР
Каждому субъекту выполнялся ВДТТ (EC 60 Gastrolyzer 2;
Bedfont Scientific Ltd, Rochester, UK) после назначения на определенный период низкоуглеводной диеты, ночного поста
и промывания перед тестом полости рта хлоргексидином. Образцы выдыхаемого воздуха собирались перед оральным приемом 50 грамм глюкозы в 250 мл воды и после приема глюкозы каждые 15 минут на протяжении 120 минут. Точность прибора Gastrolyzer составляла +2% от полученных показателей;
чувствительность сенсора составляла 1 ррт. Тест рассматривался как положительный и указывал на наличие СИБР, если увеличение по сравнению с исходным уровнем составляло >10 рт, и это основывалось на данных
литературы. 10-12
Симптомы со стороны ЖКТ
На момент вовлечения в исследование подходящие пациенты заполняли опросник симптомов со стороны ЖКТ, в
котором использовалась шкала из 4 пунктов: 0 — отсутствуют; 1 - легкие; 2 — умеренные; 3 — тяжелые. Степень тяжести определялась для каждого из таких симптомов: выраженность боли, продолжительность боли, частота боли, вздутие живота
и запор/диарея. Был составлен произвольный индекс симптомов, который определяли клиницисты на основании сообщенных симптомов посредством суммирования всех баллов: легкое заболевание
(0-5), средней тяжести (6-10) и тяжелое (11-15).
Эрадикация СИБР
Пациенты, у которых выявили СИБР и которые при- надлежали к группам ИПП и патологического контроля, получили лечение рифаксимином в дозе 400 мг 3 раза в день
на протяжении 2 недель, при этом терапия ИПП продолжалась. Н,-дыхательный тест с глюкозой повторно проводился через 2

логарифмическую модель для параметрического анализаразмер выборки оказался слишком маленьким, чтобы реализовать хороший непрерывный анализ переменной "месяц лечения ИПП" по сравнению с распространенностью СИБР, и был
выявлен показатель R2 = 0,92. Различие между группой 2-12 месяцев по сравнению с
группой >13 месяцев было статистически значимым (Р <0,001;
СШ 11; 95% ДИ 5,5-21,8). Тяжесть симптомов СИБР, оцениваемая посредством индекса симптомов, у 100% пациентов была легкой на протяжении первых 6 месяцев лечения ИП. В пределах первого года лечения
ИП у 11% пациентов симптомы были средней тяжести и у 11% - тяжелые. На протяжении второго и третьего года лечения ИПП у половины пациентов симптомы были легкой степени
тяжести, а у другой половины - средней тяжести или тяжелые. После третьего года лечения ИПП тяжесть ассоциирующихся с СИБР симптомов была средней у 30% пациентов и тяжелой приблизительно у 40% (рисунок 4). Основными симптомами
были вздутие живота (приблизительно у 50% случаев) и диарея лечения от 13 до 60 месяцев) (различия статистически не значимы). После эрадикации СИБР симптом вздутия живота улучшился или отсутствовал в 90%, диарея у 94% и боль в животе в 92% случаев. У пациентов, у которых не была достигнута эрадикация СИБР, симптом вздутия живота улучшился или
отсутствовал в 30%, диарея у 35% и боль в животе в 20% случаев. Переносимость рифаксимина была превосходной, лишь в 2% пациентов наблюдались незначительные побочные эффекты (головная боль, легкая тошнота) с быстрой ремиссией после
прекращения лечения.

Обсуждение
Золотой стандарт установления диагноза СИБР еще не определен, поскольку непосредственные тесты с посевом содержимого кишечника имеют существенные ограничения в
связи с их низкой доступностью и сложностями выполнения. Водородные дыхательные тесты являются непрямыми диа- гностическими методами и основываются на том факте, что выявление водорода в выдыхаемом воздухе считается показателем метаболической активности кишечных бактерий, поскольку ткани млекопитающих не генерируют водород. Эти тесты являются неинвазивными, достаточно чувствительными и высоко специфичными для установления диагноза СИБР67 Дыхательные тесты с глюкозой предпочтительны по сравнению с тестами на основе лактулозы, поскольку обладают несколько более высокой чувствительностью, при их использовании сводится к минимуму вмешательство бактерий толстой кишки и в практическом плане их легче интерпретировать. В этом одномоментном открытом исследовании было продемонстрировано, что СИБР (оценка с помощью н,-дыхательного теста с глюкозой) встречается чаще у пациентов, получающих долгосрочное лечение ИПП, чем в контрольных группах (пациенты с СРК и здоровые субъекты),
и различия являются статистически значимыми. В других исследованиях, которые основывались на дыха- тельных тестах, сообщались более высокие показатели СИБР у пациентов с СРК12-14 (50-60% по сравнению с 24%), тогда как в исследовании, которое основывалось на посеве аспирата из тощей кишки была выявлена частота СИБР 4% как у пациентов,

у которых терапия ИПП была более продолжительной. Эта тенденция может быть следствием более глубокого или качест-вено отличающегося изменя микрофлоры кишечника
после 1 года непрерывной терапии ИПП.
Эрадикация СИБР была несколько менее успешной в группе
ИПП по сравнению с группой СРК (различия статистически незначимы), вероятно, в результате продолжения лечения ИПП на протяжении курса антибиотикотерапии.
В нашем исследовании общий показатель эрадикации
СИБР (87-91%) несколько выше, чем в ранее опубликованных исследованиях (60-75%).2,24,25 Вероятно, эти различия являются следствием более продолжительного лечения рифаксимином в высокой дозе (14 дней по сравнению с 8-10 дней), а также отсутствия важных коморбидных состояний в представленной нами серии пациентов. Переносимость рифаксимина была великолепной, лишь у 2% пациентов возникали незначительные побочные эффекты с быстрой их ремиссией после прекращения лечения.
Мы не выполняли оценку частоты рецидива СИБР после успешной эрадикации. Однако, недавно полученные данные указывают на то, что применение сопутствующей терапи ИПП является независимым предиктором рецидива СИБР.16 Другими словами, пока в наличии остается фактор риска развития СИБР, это состояние может рецидивировать, несмотря на временное устранение СИБР с помощью антибиотиков.
Принимая во внимание тот факт, что при показателе рн 4 большинство бактерий гибнут в пределах 30 минут,26 мы полагаем, что продолжительность применения ИПП должна сужаться в зависимости от достижения двух целей: поддержание репарации ткани и "физиологическое уважение" к показателю рН в желудке, чтобы предотвратить переход транзиторной бактериальной контаминации к перманентной патологической колонизации или явному избыточному росту бактерий.
В этом отношении применение ИПП по потребности либо периодическое или менее агрессивное их использование может снизить риск развития СИБР. Для тестирования этой гипотезы не вызывает сомнения необходимость проведения дополнительных исследований с оценкой других факторов, таких как инфекция
H. pylori, которая, как известно, усиливает эффект ИПП на повышение рН. Уместно напомнить, что применение ИП! в стандартной эффективной дозе практически полностью устраняет кислотный барьер желудка и при этом повышается плотность бактерий более чем в 1000 раз.?
Ограничения этого исследования включают обсервационный одномоментный открытый дизайн, отсутствие дифференциации между отдельными ИПП, отсутствие оценки эффектов статуса относительно H. pylori на СИБР, а также отсутствие оценки бактерий, продуцирующих преимущественно метан. Тем не менее, мы полагаем, что оно имеет достаточно большую ценность, поскольку в нем оценена роль долгосрочного применения ИПП в развитии СИБР у пациентов, не имеющих серьезных коморбидных состояний, а также в группе пациентов с СРК, которые не применяли ИПП, и был продемонстрирован четкий эффект ИПП в патогенезе СИБР.
Было показано, что в данной ситуации лечение рифаксимином
является клинически полезным.
Не вызывает сомнения, что необходимо провести дополни-тельные исследования для оценки этой комплексной проблемы с точки зрения этиологии и терапевтической эффективности.

1. Pimentel M, Park S, Kong Y, et al. Rifaximin, a non-adsorbable antibiotic improves the symptoms of irritable bowel syndrome. A double-blind randomized controlled study. Am J Gastroenterol 2005;100: S324.
2. Giannella RA, Broitman SA, Zamcheck N. Gastric acid barrier to ingested microorganisms in man: studies in vivo and in vitro. Gut
3. 1972•13•251-256.
4. Verdu E F, Armostrong D, Fraser R, et al. Effect of Helicobacter pylori status on intragastric pH during treatment with omeprazole. Gut
5. 1995;36:539-543.

Л

ассоциировалось с повышенным риском возникновения диареи (соотношение шансов 4,9) и повышенным риском возникновения инфекции (соотношение шансов 2,55).23 Однако, имеющиеся в настоящее время данные контроверсионны относительно релевантности клинических последствий, связанных с приме- нением ИПП. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) является клиническим состоянием, характеризующимся различными степенями мальабсорбции, которая возникает, когда проксимальные отделы тонкой кишки колонизируются большим количеством (>10/мл колониеформирующих единиц) эндогенных симбиотических бактерий, которые в норме находятся лишь в пределах толстой кишки. В норме развитию СИБР препятствует действие иммунной системы кишечника, кислота в желудке и секреция ферментов поджелудочной железы, нормальная перистальтика кишечника и функция илеоцекального клапана. Достаточно интересным является тот факт, что недавно появилось сообщение о том, что до 84% субъектов с синдромом раздраженного кишечника (СРК) имеют положительный дыхательный тест с лактулозой,
а это позволяет предположить наличие СИБР.4,5 Золотым стандартом диагностики СИБР считается аспирация и посев содержимого двенадцатиперстной и тощей кишки: это исследование позволяет измерить бактериальную нагрузку и идентифицировать виды бактерий, но оно является громоздким, инвазивным и ассоциируется с низкой воспроизводимостью (около 38%) и низкой чувствительностью, поскольку ограничен
доступ к проксимальным отделам тонкой кишки. Водородные дыхательные тесты являются непрямыми, сурро- гатными тестами на наличие СИБР, однако они ассоциируются с несколькими преимуществами: являются неинвазивными, их легко повторить, имеют достаточную чувствительность и
высокую специфичность при диагностике СИБР.6-8 Хотя в настоящее время лечение СИБР основывается на эмпирических курсах антибиотиков широкого спектра действия, недавно было доказано, что высокие дозы рифаксимина позволяют достичь существенной терапевтической эффективности без
повышения частоты побочных эффектов. Целями этого исследования было оценить у пациентов, получающих хроническое лечение ИПП: (1) распространенность СИБР, который оценивался с помощью водородного дыхательного теста с глюкозой; (2) факторы риска развития СИБР; (3) частоту
эрадикации СИБР после лечения рифаксимином.
Методы
Пациенты
Между январем 2006 года и сентябрем 2008 года 450 пациентов были вовлечены в это исследование и их разделили на 3 группы. В первую группу включили 200 пациентов, у
которых имелся диагноз гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и которые принимали ИПП по крайней мере на
протяжении 2 месяцев. Во вторую группу включили 200

месяца после завершения лечения и одновременно повторно регистрировались симптомы. Улучшение симптомов определяли как снижение по крайней мере на 75% их интенсивности и
частоты. Физикальное исследование и параметры
безопасности Каждому пациенту выполнялось всесторонне фи- зикальное исследование. На момент включения в исследо- вание регистрировался расширенный общий анализ крови (выполненный в пределах последних 3 месяцев) и любое изменение веса тела за последние 6 месяцев. Также регистрировался любой
новый симптом на протяжении терапии рифаксимином. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике исследований нашего учреждения, и у всех пациентов было
получено информированное согласие.
Статистика Статистический анализ данных был выполнен с при- менением программы SPSS, версия 12 для Windows. Для коли-
чественных переменных использовался тест Манна-Витни. Для оценки распространенности СИБР во всех исследуемых
группах был выполнен тест X с коррекцией Йетса (Yates).

таты
Демографические данные
В целом в этом исследовании были оценены 450
пациентов:

• 200 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, у которых применялись ИПП (35% принимали эзопразол, 30% ланзопразол, 15% омепразол, 10% рабепразол, 10% пантопразол): средний возраст 39 + 19 лет; из них 120 мужчин, медиана продолжительности лечения ИПП 36 месяцев (диапазон от 2 месяцев до 7 лет), стандартная доза препарата принималась пациентами по крайней мере на протяжении 75% этого промежутка времени. На момент обследования у 68% пациентов был получен негативный результат относительно H. pylori.
• 200 пациентов с СРК (у 40% была диарея, у 40% запоры, 20% имели смешанные подтипы заболевания) были включены как патологический контроль, у них не применялось лечение ИПП по крайней мере на протяжении последних 3 лет, средний возраст 37 + 19, из них 102 мужчины.
• 50 субъектов — группа контроля, средний возраст 35 + 16 лет, из них 29 мужчин.
• Распространенность СИБР
• В целом у 50% пациентов, которые получали лечение

ИПП, 24,5% пациентов с СРК и 6% субъектов из группы контроля при использовании Н, дыхательного теста с глюкозой был диагностирован СИБР, различия были статистически значимыми (ИПП по сравнению с СРК: Р <0,001; соотношение шансов [СШ] 3,14; доверительный интервал [ДИ] 2,06-4,80;
ИПП по сравнению с нормальным контролем: Р <0,001; СШ 16,0; ДИ 4,8-53,0; СРК по сравнению с нормальным контролем:
Р <0,005; СШ 6,12; 95% ДИ 3,8-7,5) (рисунок 1). Среднее время возникновения пика составило 58+24 минуты в группе ИПП, 60+36 минут в группе СРК и 62+37 минут в группе контроля.
Распространенность СИБР в соответствии с продолжительностью терапии ИПП представлена на рисунке 3. Когда использовали
(30%): варьировала только тяжесть симптомов. Запор и боль в животе соответственно занимали по 10%, существенной
вариации не было. Распространенность различных типов симптомов, связанных с СИБР, представлена на рисунке 5. Вздутие живота и снижение веса тела чаще встречались в группе ИПП по сравнению с группой СРК, и различия между группами были статистически значимы (Р <0,001). Макроцитарная/мегалобластная анемия чаще встречалась в группе ИП!, но статистически значимых
различий не было.
Эрадикация СИБР Показатель эрадикации СИБР после открытого лечения высокой дозой рифаксимина (оценка с помощью н, дыхательного теста с глюкозой) составил 87% в группе ИПП и 91% в группе СРК (различия статистически не значимы). Показатель эрадикации СИБР в зависимости от продолжительности лечения ИП! составил 93% в группе, в которой ИПП применялись менее 12
месяцев, и 86% в остальных пациентов (продолжительность)

так и в субъектов из группы контроля.! Когда в последнем исследовании во внимание взяли несколько более высокое количество бактерий (>5 × 10/мл), было выявлено, что СИБР чаще встречается у пациентов с СРК, чем у субъектов из группы контроля (43% по сравнению с 12%; Р = 0,002).'5 Эти несоответствия могут быть следствием методологических и инструментальных различий. Более того, поскольку из большинства исследований исключались пациенты, которые принимали ИПП, ни в одном из исследований не сообщалось детально о частоте применения ИП по сравнению с группой здоровых субъектов, поэтому очень сложно оценить, могла ли экспозиция к ИП играть какую-либо роль в плане влияния на результаты. Это очень важный недочет, поскольку ИПП очень часто применяются у пациентов с СРК. Нам известно лишь о 4 сообщениях, в которых результаты были скорректированы относительно применения ИПП и было выявлено повышенное соотношение шансов 3,52-7,19 для СИБР, 6,174,9 для диарей и
2,55 для кишечных инфекций. Недавно были опубликованы данные единственного исследо- вания, в котором использовался водородный дыхательный тест с лактулозой и в котором сообщалось об отсутствии различий между субъектами, которые в "настоящее" время принимают ИПП (46,2%) и пациентами с СРК, не принимающими ИПП (56,3%); однако в исследовании не сообщалось о "продолжи- тельности" терапии ИПП. Действительно, в обзорах, которые базируются на доказательствах, был сделан вывод о том, что по имеющимся в настоящее время данным связанный с применением ИПП избыточный рост бактерий нечасто
приводит к клинически существенному заболеванию. 19,20
Однако эти обзоры были сфокусированы на явных инфекциях,
таких как Shigella, Salmonella, Yersinia и Clostridium difficile, a не на результатах водородного дыхательного теста. Вполне вероятно, что существует более широкий спектр эффектов ИПП, при котором наблюдается "Феномен айсберга", а именно относительно редкие события, которые не всегда корректно диагностируются, и частые, однако скрытые события, нахо-
дящиеся ниже поверхности воды.?! Причина того, почему связанный с применением ингибиторов протонной помпы СИБР недостаточно часто диагностируется, может находиться в частом совпадении симптомов и, как следствие этого, ошибочной диагностики СРК или других
клинических состояний. Наше исследование демонстрирует, что распространенность связанного с ингибиторами протонной помпы СИБР и тяжесть симптомов увеличиваются с повышением продолжительности лечения ИПП: другими словами, чем большая продолжительность терапии ИПП, тем более тяжелые последствия СИБР. Это особенно верно после первого года лечения ИПП в стандартной дозе. Вздутие живота и снижение веса тела чаще встречаются при СИБР, связанном с применением ИП!, чем при СИБР, связанном с СРК. Возможно, что роль в этом могут играть мальабсорбция нутриентов и протеин-теряющая энтеропатия.2 Важное значение нормальной кислотности в желудке подчеркивается опытом лечения некоторых пациентов со склеродермией и рефлюкс-эзофагитом, у которых развилась симптоматическая мальабсорбция, когда назначили терапию ИПП вместо менее эффективной терапии антагонистом H, рецепторов. Эра- дикация СИБР посредством применения рифаксимина в высокой дозе на протяжении 14 дней достаточно эффективна и несколько более успешна у пациентов, которые принимали
ИПП на протяжении периода менее 12 месяцев, чем у пациентов.

тература

1. Sanduleanu S, Jonkers D, De Bruine A, et al. Non-Helicobacter pylori bacterial floa during acid-suppressive therapy: differential findings in gastricjuice and gastric mucosa. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:379-
2. 388.
3. Pilotto A, Franceschi M, Vitale D, et al., for FIRI and SOFIA Project.
4. The prevalence of diarrhea and its association with drug use in elderly outpatients: a multicente study. Am J Gastroenterol 2008;103:2816-
5. 2823.
6. Leonard J, Marshall J, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol
7. 2007;102:2047-2056.
8. Pimentel M, Chow El, Lin HC, et al. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study.
9. Am J Gastroenterol 2003;98:412-419.
10. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004;292:852-858.
11. Ghoshal UC, Ghoshal U, Das K, et al. Utility of hydrogen breath tests in diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in malabsorption syndrome and its relationship with oro-cecal transit time. Indian J
12. Gastroenterol 2006:25:6-10.
13. Kerlin P, Wong L. Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine. Gastroenterology 1988;95:982-988.
14. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, et al. Metodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome consensus conference. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: 1-49.
15. Lauritano E C, Gabrielli M, Lupascu A, et al. Rifaximin dose- finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment
16. Pharmacol Ther 2005;22:31-35.
17. Gasbarrini A, Lauritano E C, Gabrielli M, et al. Small intestinal bactrial overgrowth: diagnosis and treatment. Dig Dis 2007;25:237-240.
18. Esposito I, De Leone A, Di Gregorio G, et al. Breath test for differential diagnosis between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: an observation on non-absorbable antibiotics. World
19. J Gastroenterol 2007;13:6016-6021.
20. Lupascu A, Gabrielli M, Lauritano E C, et al. Hydrogen glucose breath
21. test to detect smail intestinal bacterial overgrowth: a prevalence case-control study in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther
22. 2005;22:1157-1160.
23. Pimentel M, Chow E J, Lin HC. Eradication of small intestinal bacterial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J
24. Gastroenterol 2000:95:3503-3506.
25. Nucera G, Gabrielli M, Lupascu A, et al. Abnormal breath test to lactulose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol
26. Ther 2005:1391-1395.
27. Posserud I, Stotzer P-O, Bjornsson E S, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel sindrome. Gut 2007;56:802-
28. 808.
29. Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E, et al. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol
30. 2008:103:2031-2035.
31. Elphick DA, Chew TS, Higham SE, et al. Small bacterial overgrowth in symptomatic older people: can it be diagnosed earlier? Gerontology
32. 2005;51:396-401.
33. Law D, Pimentel M. Proton pump inibitor therapy does not affect hydrogen production on lactulose breath test in subjects with IBS.
34. Dig Dis Sci 2009: inpress.
35. Thorens J, Froehlichn F, SchwizerW, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective
36. randomized double blind study. Gut 1996;39:54-59.
37. Laine L, Ahnen D, Mc Clain C, et al. Review article: potential Gl effects of long-term acid suppression with PPls. Aliment Pharmacol Ther
38. 20 0;14:651-668.
39. Spiegel B MR, CheyWD, Chang L. Bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: unifying hypothesis or a spurious consequence of proton pump inhibitors? Am J Gastroenterol 2008;103:2972-2976.
40. Gregg CR, Toskes PP. Enteric bacterial flora and small bowel bacterial overgrowth syndrome. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger M H, eds. Sleisengerand Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 7th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2002:1783-1793.
41. Freid M, Siegrist H, Frei R, et al. Duodenal bacterial overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole. Gut 1994, 35:23-26.
42. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G, et al. Rifaximin versus chlortetracycline in the short-term treatment of small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:551-556.